為了避免遭受我們的免疫系統(tǒng)破壞，癌細(xì)胞會耍一些詭計。當(dāng)它們分裂形成腫瘤之時，它們飛行在吞噬死亡細(xì)胞和危險入侵物的重要免疫細(xì)胞——巨噬細(xì)胞的雷達(dá)之下。如今，許多的抗體藥物都是在某種程度上通過標(biāo)記腫瘤細(xì)胞，促使巨噬細(xì)胞破壞這些細(xì)胞，來治療癌癥患者。盡管這些藥物延長了患者生命，但它們并不總能夠很好地發(fā)揮作用，部分原因在于癌細(xì)胞通過向免疫細(xì)胞發(fā)送一種“別吃我”信號，進行了抵抗?，F(xiàn)在，研究人員生成了一種可以關(guān)閉這一信號的小蛋白，證實在小鼠體內(nèi)它可以顯著提高抗體藥物縮小腫瘤的效力。
斯坦福大學(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家Irving Weissman，一直致力于研究負(fù)責(zé)傳播這種“別吃我”信號的蛋白。一種稱作為CD47的蛋白，保護了白血病細(xì)胞和其他的細(xì)胞免受巨噬細(xì)胞的攻擊。去年，Weissman研究小組報告稱，開發(fā)了一種抗體可以阻斷癌細(xì)胞的CD47，刺激巨噬細(xì)胞破壞小鼠體內(nèi)的腫瘤。獲得來自加州再生醫(yī)學(xué)研究所2000萬美元的資金資助，這一抗CD47抗體將很快進行人類安全測試。
雖然這種抗體療法非常有前景，但也存在缺陷：例如，它們的尺寸相對較大，使得它們不容易穿透腫瘤，并且它們還具有毒副作用。因此，Weissman研究小組與斯坦福大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Christopher Garcia合作，測試了一種不同的阻斷CD47的方法。研究人員將這項新研究在線描述在5月30日的《科學(xué)》（Science）雜志上。
合作者們一開始研究了一種叫做SIRPα的蛋白，SIRPα伸出巨噬細(xì)胞表面與CD47結(jié)合，接收腫瘤細(xì)胞的“別吃我”信號。他們的想法是，設(shè)計一種自由漂浮的合成SIRPα來阻斷CD47，從而使得巨噬細(xì)胞真正的SIRPα無法結(jié)合到癌細(xì)胞上。Garcia實驗室合成了許多版本的SIRPα蛋白，確定了它們的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)兩種形式的SIRPα蛋白能夠更緊密地結(jié)合CD47，相比于天然SIRPα受體結(jié)合力高5萬倍。
將這些合成SIRPα添加到癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞培養(yǎng)皿中，研究人員發(fā)現(xiàn)它們并沒有起太大的作用，巨噬細(xì)胞仍舊忽視癌細(xì)胞。研究人員意識到，腫瘤特異性的抗體藥物是首先引起巨噬細(xì)胞對癌細(xì)胞注意的必要條件。當(dāng)他們投入一種腫瘤特異性的抗體藥物時，組合療法對細(xì)胞培養(yǎng)物以及移植癌細(xì)胞的小鼠發(fā)揮了強大的作用。例如，只給予利妥昔單抗（rituximab）或SIRPα蛋白，小鼠體內(nèi)的淋巴瘤只是生長更為緩慢，而用兩種藥物聯(lián)合治療的大多數(shù)小鼠腫瘤在7個月內(nèi)幾乎消失。研究人員證實將SIRPα添加到乳腺癌藥物赫賽汀（曲妥珠單抗，Herceptin）中也可以更快速地縮小乳腺癌小鼠體內(nèi)的腫瘤。“SIRPα削弱了癌細(xì)胞保護自身免受破壞的能力，”Garcia解釋說。
由于合成SIRPα蛋白相對無毒，Garcia和Weissman希望他們能夠獲得資金，將它們快速開發(fā)為一種實驗性藥物。“我想看到盡快開展人體測試，”Garcia說。
約翰霍普金斯大學(xué)癌癥免疫學(xué)家Drew Pardoll認(rèn)為：“用小蛋白代替大抗體阻斷CD47的想法非常的好。就我所知，之前沒有人采用過這種方法。”不過，他謹(jǐn)慎地指出，與通過解除免疫系統(tǒng)制動器來發(fā)揮作用的其他新療法一樣，有可能會存在副作用。“這些負(fù)調(diào)控信號通路并非無緣無故地存在，它們對于正常細(xì)胞起重要的作用。例如CD47‘別吃我’信號還可以保護紅細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)破壞。”
阿姆斯特丹大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)家Timo van den Berg認(rèn)為：“盡管數(shù)據(jù)相當(dāng)由說服力且令人興奮，由于CD47表達(dá)于機體的大多數(shù)細(xì)胞中，這些細(xì)胞將會吸收SIRPα蛋白，使得很難有足量的SIRPα蛋白作用于腫瘤細(xì)胞。”他自己的研究小組正在研究一種抗體，以阻斷出現(xiàn)在巨噬細(xì)胞上的SIRPα受體，利用這種方法來阻止免疫細(xì)胞接收癌細(xì)胞的迷惑信號。Garcia回應(yīng)說，盡管他認(rèn)為他們的方法將在患者體內(nèi)很好地起作用，“當(dāng)然從其他的方向來進行阻斷也是可行的策略，值得一試。”
